La ciudad de Nuestra Señora de La Paz fue fundada por el capitán Alonso de Mendoza (oct. 20, 1548). Otras fundaciones fueron: Trinidad (1556, por Tristán de Tejada y Juan de Salinas); Santa Cruz de la Sierra (ago. 1557, por Ñuflo Chávez); Oropeza (nombre que en 1786 se cambió por el de Cochabamba), por Sebastián Barba de Padilla (ene. 1, 1574).
Felipe II creó en 1559 la Audiencia de Charcas, con un tribunal en Chuquisaca. En 1624 se fundó en ésta la Universidad de San Francisco Xavier. Los españoles, obsesionados con las minas, descuidaron la agricultura y redujeron a los indios a una dura esclavitud.
Desde 1661 empezaron las revoluciones. Al grito de "Libertad para los americanos", Antonio Gallardo y sus compañeros asaltaron el palacio del Corregidor Cristóbal Canedo, en La Paz, y le dieron muerte. Gallardo pereció posteriormente en un combate. Un levantamiento popular en Oropeza en 1730 fue también develado.
En 1776 la Audiencia de Charcas fue separada del Perú y anexada a Buenos Aires.
En 1780 una rebelión encabezada por Tomás Catari -que actuaba de acuerdo con Túpac Amaru en el Perú- se extendió hasta Charcas, Oruro, Cochabamba y La Paz. Muerto el cabecilla, sus hermanos Dámaso y Nicolás asumieron la dirección de los insurgentes y sitiaron a Chuquisaca (Charcas) con más de 12.000 hombres. Derrotados, los dos hermanos fueron ejecutados. En el mismo año de 1780 el indio Julián Apaza, más conocido como Tupac Catari, entró combatiendo en La Paz. Rechazado tras varios días de lucha sangrienta, reunió sus fuerzas y sitió la cíudad dos veces más, la primera durante 109 dias y lásegunda durante 75. Derrotados al fin, los cabecillas fueron descuartizados.
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